摘要：2026年10月26日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布两份放射性药物非临床研究问答文件（征求意见稿），共22项技术问题，明确热药与冷药毒理试验选择、豁免条件、微剂量标准及临床开发阶段要求。诊断性核药证据充分可豁免部分热药一般毒理试验；治疗性核药使用已有人用经验核素时，可基于风险评估减少更长周期热药毒理研究。文件明确100μg微剂量界限、冷药长期毒理减免条件、Ⅲ期临床前完成必要的3个月重复给药毒性试验、迟发放射性毒性至少观察1年，旨在明确试验减免科学依据，减少重复研究，提高开发与注册申报效率。

关键词：放射性药物；CDE；非临床研究；毒理学；热药与冷药；试验豁免；微剂量；辐射安全性

一、CDE进一步明确核药非临床研究的技术边界

2026年10月26日，国家药品监督管理局药品审评中心公开征求《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》问答文件和《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》问答文件意见，分别涉及13项和9项技术问题。

两份文件由CDE制定，分别对应2021年诊断药物和2024年治疗药物非临床研究指导原则。此次修订性问答未重新建立评价体系，而是针对既有原则在研发实践中易产生分歧的问题，进一步明确技术要求。

放射性药物具有双重安全性：非放射性组分可能产生药理或化学毒性，放射性核素可能引起放射性损伤。因此，核药非临床评价需考虑常规药物毒理学、放射生物学和内照射剂量学。

本次问答旨在明确不同风险条件下的证据要求，以及可经科学论证减免的传统毒理学试验。

二、诊断性核药：热药毒理试验有条件豁免

诊断性核药通常以较低质量剂量给药，主要风险为非放射性组分的潜在毒性及放射性核素组织辐射暴露。

对拟开展首次人体试验的诊断性核药，CDE明确：综合证据证明安全性风险总体可控，可考虑豁免热药一般毒理学试验，但不适用于全新核素。

支持豁免的证据主要包括动物生物分布与剂量学数据、正常组织靶点表达、非放射性组分的亲和力与特异性及毒理学结果、核素放射生物学特征、药效学与人体外推分析及既往临床使用经验。

这意味着，部分成熟核素标记的诊断性新药可通过整合已有数据和风险评估，减少专门的热药毒理学研究。但试验豁免依据是安全性证据是否充分，而非核素是否常见、给药活度是否较低。

对于全新核素，文件提出，原则上可不开展热药试验；但当其安全性风险存在不确定性时，需开展热药试验，至少包括一个相关动物种属的一般毒性试验。

三、微剂量标准明确，早期临床试验可以简化

诊断药物问答明确了低剂量给药界限，对首次人体试验非临床研究设计有直接意义。参考ICH M3（R2），小分子药物微剂量包括两种情形：

单次给药总剂量≤100μg，且不超过无可观察到不良反应剂量（NOAEL）及药理活性剂量的1/100；或累计给药≤500μg、最多5次、每次≤100μg，满足上述安全剂量限制，给药间隔至少6个半衰期。蛋白类等大分子微剂量一般≤30nmol。

注意上述剂量为冷药质量剂量或物质的量（μg），而非放射性活度（MBq/mci）。

满足微剂量条件时，可采用单一相关动物种属的扩展单次给药毒性试验，支持单次给药Ⅰ期临床试验申请。

该简化主要针对早期临床开发；后续临床试验和上市申请仍需满足ICH M3（R2）要求。诊断性核药一般不需开展生殖毒性和致癌性试验；新结构非放射性组分的遗传毒性评价需结合适应症及指导原则确定。

诊断性核药安全药理学试验一般可用冷药，存在辐射相关安全性担忧时应考虑热药。安全药理学可整合至一般毒理学试验，但须满足相应评价和统计学要求。

四、治疗性核药：长期毒理试验的减免条件更加清晰

治疗性核药较诊断性核药组织辐射暴露更高，可能引起骨髓、肾脏等正常组织损伤，迟发毒性也是非临床安全性评价的重要内容。

治疗药物问答明确，对于已有充分人用经验的核素，若已有数据证明安全性风险总体可控，且更长周期热药毒理试验预计不会增加有价值的安全性信息，可考虑豁免。相关评估应综合已有非临床与临床数据、正常组织靶点表达及潜在安全性风险。

对于全新核素，CDE建议开展单一相关动物种属的更长周期热药一般毒理学试验。关键在于核素人用经验的界定：

早期临床试验、院内制剂使用或非注册临床试验经验，不等同于满足文件要求的核素人用经验。CDE通常要求已有公开的确证性临床试验和/或上市信息。

另一个重要变化涉及冷药。原指导原则提出，临床给药次数有限、配体质量剂量较低、给药频率较低等情况下，可能不需要开展更长周期的冷药一般毒理学试验。本次进一步明确：一般情况下，满足其中一个条件即可考虑减免，不要求所有条件同时满足。

例如，仅给药2至3次，或者配体仅用于递送且质量剂量处于微克范围，或者配体半衰期较短且每4至8周给药一次，都可能成为减免更长周期试验的依据。

不过，冷药一般毒理学试验原则上仍要求采用两种动物种属。更长周期试验的减免，不能扩大解释为全部冷药毒理研究的豁免。

五、明确重复给药毒性试验和迟发放射性毒性观察时间点要求

治疗性核药开发中，重复给药毒性试验和迟发放射性毒性观察的时间要求影响临床研究进度。

晚期肿瘤适应症若需开展3个月重复给药毒性试验，CDE要求在Ⅲ期临床试验前完成；其他适应症参考ICH M3（R2）。符合条件的晚期肿瘤药物可阶段性安排，但并非所有产品均可将重复给药毒性研究延后至Ⅲ期前。

迟发放射性毒性观察周期至少1年，从首次给药开始计算，而非末次给药。该规定明确了起算点，有助于规范设计。但最低观察期限不等于所有迟发毒性风险均能在一年内评价，仍需结合核素特征、组织滞留和靶器官损伤确定。

六、试验减免不能削弱制剂安全性和剂量学评价

两份问答对若干共同问题形成一致口径。

冷药受试物应选择能代表临床拟用制剂的配体、前体等非放射性形式，不能仅因结构相似即认定具有充分代表性。

诊断性和治疗性核药制剂安全性试验均应采用热药；仿制药一般不强制要求与参比制剂对比，但具备条件时，对比数据有助于评价。

人特有代谢产物或高比例代谢产物，如可能改变放射性分布、有效性或安全性，需考虑相应非临床评价。

对于¹⁸F、⁶⁸Ga等短半衰期诊断核素，CDE明确指出，不能因核素快速衰变直接省略药代研究；应结合核素特征调整采样和检测参数，确保药代数据支持全身、器官及组织辐射剂量估算。

此外，诊断药物问答涉及CMC工艺变更：临床开发期间优化生产工艺导致后续样品与原毒理学研究样品变化时，应首先依据药学数据开展可比性评估；若药学证据不足以支持变更，再根据质量属性变化及潜在安全性、有效性影响，决定是否补充非临床桥接试验。即工艺变更不必然触发动物试验重复，但企业需建立充分的质量可比性证据。

七、从试验数量转向证据质量，核药研发需要重新规划非临床策略

两份问答对核药研发的影响主要体现在非临床研究前置规划、证据整合和试验资源配置。

对于成熟核素标记的诊断性药物，企业可更早评估热药一般毒理学试验必要性，将动物生物分布、剂量学、冷药安全性及已有临床经验整合为完整风险论证。

治疗性核药则应根据核素人用经验、配体性质、给药次数和潜在迟发毒性，分别判断冷热药长期毒理学研究必要性，避免所有产品套用相同试验组合。

生产和CMC团队关键是保证毒理学研究样品与临床拟用制剂可比性，并在关键工艺调整后及时评价质量属性、杂质谱及放射性分布相关风险。

非临床研究优化不等于降低安全性标准，而是要求企业用更充分、更相关证据证明试验减免具有科学合理性。

此次CDE释放的监管方向较明确：放射性药物非临床评价将进一步强调风险导向、证据充分性和差异化研究设计。对企业而言，非临床开发效率提升，最终取决于能否在研发早期建立足以支持临床安全性判断的科学证据体系。

原始文献与资料来源

国家药品监督管理局药品审评中心：《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》问答文件（征求意见稿），2026年10月。

国家药品监督管理局药品审评中心：《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》问答文件（征求意见稿），2026年10月。

国家药品监督管理局药品审评中心：《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》，2021年2月。国家药品监督管理局药品审评中心：

《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》，2024年1月。

国际人用药品注册技术协调会（ICH）：M3（R2）《支持人体临床试验和药品上市的非临床安全性研究指导原则》；S9《抗肿瘤药物非临床评价指导原则》。

来源丨核联盛微信公众号

原文标题丨国家药监局明确放射性药物非临床研究减免条件，提升开发与注册申报效率